姑息会论剑！专家共话肿瘤免疫治疗新进展

　　近年来，免疫治疗异军突起，在临床治疗中取得显著疗效，但仍然有较大局限性，而联合用药则是提高免疫治疗疗效的有效手段。胸腺法新是一种临床常用的传统非特异性免疫治疗药物，主要通过增强树突状细胞（DC）的递呈功能、增加淋巴细胞数量、增加肿瘤细胞表面特异性抗原表达以及增强肿瘤免疫原性等多个方面，调节免疫功能，实现机体免疫状态的重塑及肿瘤免疫抑制微环境的改善。未来，胸腺法新（日达仙）与免疫检查点抑制剂的联合用药将为提高免疫治疗疗效“打好基础”。

 

　　6月21至24日，由中国临床肿瘤学会（CSCO）、北京希思科临床肿瘤学研究基金会、中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会（CRPC）、中国临床肿瘤学会肿瘤支持与康复治疗专家委员会联合主办的第一届CSCO肿瘤支持与康复治疗学术年会暨第十四届全国癌症康复与姑息医学大会在苏州金鸡湖畔顺利举行。本届大会的主题是 “支持与姑息使癌症治疗更有效（Supportive Care Makes Cancer Care Perfect）”，聚焦肿瘤支持与姑息治疗，吸引了全国肿瘤学界逾5000位专家学者及医药企业代表与会，通过深入广泛的学术交流及研究进展分享，共谋肿瘤支持与姑息治疗发展之路。

 

　　随着肿瘤免疫治疗浪潮的来袭，免疫治疗已经成为继靶向治疗后的又一“肿瘤治疗宠儿”。6月22日上午，第一届CSCO肿瘤支持与康复治疗学术年会暨第十四届全国癌症康复与姑息医学大会免疫治疗专场座无虚席，专场邀请解放军济南总医院王宝成教授担任大会主席，与会专家学者就“免疫治疗新进展”等前沿问题展开深入的交流与讨论。

 

　　主席致辞

 

　　作为CSCO免疫治疗专家委员会主任委员，大会主席王宝成教授代表专委会对此次会议的召开、对与会专家学者关注我国免疫治疗发展表示感谢。他表示，目前肿瘤免疫治疗呈现出蓬勃发展的势头，今年我国第一个抗PD-1抑制剂免疫治疗药物上市，这标志着我国免疫治疗将进入崭新时代。我国肿瘤免疫治疗的发展离不开各专家学者的辛勤努力与付出，希望大家通过免疫治疗专场搭建的学术交流平台各抒己见、畅所欲言，并预祝大会取得圆满成功。

 

　　学术交流

 

　　非特异性免疫治疗与特异性免疫治疗“强强联合”

 

　　北京大学肿瘤医院斯璐副教授表示，肿瘤免疫治疗是重建抗肿瘤免疫应答的过程，可分为特异性免疫治疗及非特异性免疫治疗。特异性免疫治疗针对某种或某类抗原的特异性免疫应答反应，包括肿瘤疫苗、嵌合抗原受体-T 细胞（CAR-T）疗法等，但特异性免疫治疗目前存在抗原寻找困难、肿瘤逃逸机制隐藏抗原以及肿瘤抑制性环境阻碍T细胞杀伤效应等问题。如何克服这些困难呢？非特异性免疫治疗或许能为我们提供答案。

 

　　近年来研究发现，非特异性免疫在参与调节特异性免疫应答方面发挥了重要作用，例如胸腺法新通过激活TLR-9，促进DC细胞成熟分化，同时还可调节CD4+和CD8+细胞功能，增加抗原的提呈作用，调节肿瘤微环境，可达到增强抗肿瘤免疫应答的效果。最后，斯教授强调，免疫涉及多个环节的复杂过程，通常单药难以改变免疫微环境，需要多途径联合的个体化治疗，以实现个体化免疫修复。

 

　　放疗联合免疫治疗，为肿瘤治疗再添助力

 

　　会上，杭州市肿瘤医院景钊教授就放疗联合免疫治疗的研究进展进行了介绍，他指出，目前免疫治疗发展方兴未艾，但我们看到免疫检查点抑制剂在实体瘤的有效率仅为20%~30%，长期生存者仍为少数。同时，近年研究发现，放疗存在一定程度的免疫激活效应，可调节肿瘤微环境，但不足以解除机体对肿瘤的免疫耐受。如果将放疗和免疫治疗相结合，能否产生意想不到的效果呢？

 

　　景教授分享了其团队开展的立体定向放射疗法（SBRT）联合胸腺法新治疗多线治疗后晚期食管癌研究（NCT 02545751），研究共入组31例患者，均有至少2处转移灶，研究结果显示，SBRT联合胸腺法新治疗的转移病灶控制率达45.2%，患者中位总生存期（OS）为5.2个月（95%CI：4,3-6.1个月），中位远端无进展生存期（APFS）为2.9个月。在安全性方面，治疗相关毒性可接受，未见4级及以上毒性事件的发生。景教授表示，SBRT与胸腺法新联合治疗在经多线治疗的mESCC患者中产生了令人鼓舞的疗效，未来将继续开展进一步深入研究以验证放疗联合免疫治疗的疗效。

 

　　免疫治疗的进展与挑战

 

　　重庆新桥医院朱波教授从免疫循环入手，介绍了肿瘤免疫治疗的发展及面临的挑战。随着基础免疫学的发展，肿瘤免疫治疗经历了以胸腺法新、白细胞介素-2（IL-2）及干扰素为代表的非特异性免疫治疗，肿瘤疫苗及T细胞过继免疫治疗等阶段。2010年以来，免疫检查点抑制剂和CAR-T在实体瘤和血液系统肿瘤中显示出显著疗效肿瘤免疫治疗被Science 杂志评为2013 年“十大突破性进展”之首位。但是我们必须看到，免疫治疗的获益群体有限、用药后期出现耐药等问题仍然是我们面临的挑战。而胸腺法新作为非特异性免疫治疗的一种，在抗肿瘤免疫循环各环节都发挥了一定作用，未来我们需要继续探讨肿瘤微环境对免疫治疗疗效发挥的影响以及联合治疗对免疫微环境的改造作用，从而真正提高免疫治疗疗效，为患者造福。

 

　　免疫之我见，大师面对面

 

　　“大师面对面”主题讨论环节由王宝成教授主持，邀请了中山大学附属肿瘤医院夏建川教授、第二军医大学长海医院湛先保教授、重庆新桥医院朱波教授、青岛大学附属医院邱文生教授及华中科技大学同济医院张必翔教授参与讨论，专家们就肿瘤微环境对免疫治疗疗效、胸腺法新等早期研制的免疫治疗药物的使用及免疫治疗副作用管理等问题进行了深入的讨论。

 

　　巧用联合治疗，突破肿瘤微环境抑制作用

 

　　夏建川教授在讨论中指出，近年来免疫检查点抑制剂、CAR-T细胞等免疫治疗的发展取得了突破性的进展，但是大家仍需认识到，免疫治疗的疗效仍远未达到令人满意的程度，仍有诸如肿瘤微环境抑制、免疫耐受等诸多问题亟待解决。如何解决这些问题呢？联合治疗可能是未来发展的一个研究方向。而在联合治疗中，应最大程度的发挥各种治疗方法的优势，为患者制定个体化的治疗方案，使患者获益最大。

 

　　合理制定用药剂量、频率及时长，给患者带来更多获益

 

　　适合接受免疫治疗的患者是否用药剂量越大，疗效就越好呢？针对这一问题，湛先保教授表示，针对这个问题应具体问题具体分析，不同药物的用药方案不同。例如，胸腺法新既往1.6mg及4-6.4mg剂量研究显示，增加胸腺法新的用药剂量可提高对机体的免疫调节作用，可能更利于患者康复。但针对免疫检查点的剂量研究显示，并非剂量越高疗效越好，同时，免疫检查点抑制剂及CAR-T细胞等还存在最大耐受剂量的问题。

 

　　重新认识传统免疫治疗药物

 

　　免疫治疗并非新兴事物，其历史课追溯至百年前，在新免疫治疗浪潮袭来之际，我们该如何用好诸如胸腺法新、IL-2及干扰素等仍用于临床的早期研制的免疫药物呢？张必翔教授表示，免疫治疗的目的并非一味提高免疫功能，而是要恢复机体健康的免疫平衡。而在特异性免疫治疗和非特异性免疫治疗的临床应用中，我们需把握用药原则，合理用药。胸腺法新等传统免疫药物可以发挥免疫调节剂的作用，调节肿瘤与免疫系统之间的相互作用，恢复机体的抗肿瘤作用。如果说免疫治疗是一场战役，那么非特异性免疫治疗就是战略，应贯穿始终，而特异性免疫治疗则是战术，应发挥特异性作用。

 

　　全程管理、尽早干预，确保患者安全

 

　　在免疫治疗的不良反应管理方面，邱文生教授表示，免疫治疗的毒副反应大多轻微，但也有比分患者会出现致命性的毒副反应。在开展免疫治疗前，应对患者进行全面检查，避免副反应出现，而在治疗过程中，应密切观察患者变化，一旦出现副反应经及时发现快速治疗，以确保患者用药安全。

 

　　小结

 

　　随着免疫治疗的不断发展，新一波肿瘤免疫治疗浪潮强势袭来，挑战与机遇并存。正如专家所言，我们应理性面对这种免疫治疗发展的“热潮”，重视传统与新兴的结合，以实事求是的态度不断探索最佳治疗方法及治疗方案，从而为患者带来切实获益！